(untitled) (医学与健康科学研究, 2026)
先天性角化不良症是一类以端粒结构与功能异常为核心病变的罕见遗传性综合征，临床以多组织器官早衰、造血功能衰竭与恶性肿瘤高发为主要表现，现有研究多集中于端粒酶编码基因的突变筛查，针对表观遗传修饰参与疾病发生发展的机制探索仍较为匮乏。SIRT6作为具有高度特异性的组蛋白去乙酰化调控蛋白，在染色质构象稳定、DNA损伤修复与端粒结构维持中发挥不可替代的作用，但其在先天性角化不良症病理进程中的表达特征、调控模式与功能价值尚未得到系统阐释。本研究以端粒功能缺陷型细胞为体外研究模型，检测SIRT6在模型细胞中的转录与翻译水平，分析其表达量与端粒相对长度的内在关联，通过基因沉默与过表达技术干预SIRT6表达，观测其对细胞增殖、凋亡及端粒相关蛋白表达的影响，探究SIRT6调控端粒长度维持的分子通路。研究结果显示，先天性角化不良症模型细胞内SIRT6表达水平显著降低，且与端粒缩短程度呈显著正相关，抑制SIRT6表达可进一步加剧端粒损耗与细胞功能损伤，上调SIRT6表达则可部分恢复端粒结构稳定性，改善细胞病理表型。SIRT6主要通过对端粒区域组蛋白的去乙酰化修饰，优化染色质紧缩状态，增强端粒保护蛋白的结合效率，进而维持端粒长度稳态，延缓细胞早衰进程。本研究从表观遗传调控层面丰富了先天性角化不良症的致病机制，明确SIRT6可作为该疾病潜在的干预靶点。